Montag morgen auf der chirurgischen Station und Liese Müller, 95 Lenze jung und 8 Tage nach einer unheimlich notfallmässigen, nächtlichen und unerklärlicherweise 4-stündigen Radiusosteosynthese in RSI und Vollnarkose bei Notfallindikation ohne wesentliche Schmerzen, Perfusionsstörung, Dislokation oder Parästhesien hat Schmerzen im Bein und kriegt schlecht Luft. Der chirurgische Assistent hat nach eigener Aussage wiedereinmal “Besseres zu tun, als immer dem Stationsmist nachzulaufen”, Stichwort ‘There’s a fracture, I need to fix it’ – ergo hat man kurzerhand den Anästhesisten vom Dienst angerufen. Hat ja auch nichts zu tun außer Kaffeetrinken… Ein Blick aufs Labor zeigt 70.000 Thrombos pro Mikroliter wo vor knapp einer Woche noch 260.000 waren. Geblutet hat es trotz der nun offensichtlich auch für die Patientin atemberaubenden Expertise des Operateurs laut Protokoll bis dato nicht. Der Hb zeigt sich auch weitgehend unbeeindruckt. Irgendein Nasenbär hat postoperativ D-Dimere angeordnet. Die sind erhöht. Gerinnungsparameter oder Nierenwerte wurden nie abgenommen. Wo schauen wir hin und was schicken wir ins Labor?

Liese Müller könnte eine TVT und/ oder Lungenembolie bei immunologisch vermittelter heparininduzierter Thrombopenie haben und wäre damit akut lebensbedroht. Im CT findet sich dann auch die Lungenembolie und in der Kurve ein niedermolekulares Heparin als Thromboseprophylaxe.

Worum geht es? Im Zusammenhang mit einer Heparintherapie oder Thromboseprophylaxe kann es zu Thrombozytenabfällen kommen. Diese können harmloser Natur sein und durch eine direkte Interaktion mit den Thrombozyten bedingt sein, in diesem Fall läge eine in der Regel nicht behandlungspflichtige heparininduzierte Thrombopenie Typ I – HIT I – vor, die früh in der Therapie auftritt, mit mäßigen Thrombocytenabfällen einhergeht und sich spontan und ohne spezifische Therapie und klinische Folgen zurückbildet. Oder – und darum geht es heute – wir stehen vor einem dann tatsächlich lebensbedrohten Patienten, der einen relevanten Thrombozytenabfall durch immunologisch vermittelte Thrombocytenaktivierung mit ggf. bedrohlichen Thrombosen zeigt – eben der HIT II.

Unser üblicherweise operatives Patientengut zeigt abhängig von der Fachdisziplin eine HIT II-Inzidenz zwischen 0,5-5%, wobei kardiochirurgische Patienten gefolgt von gefässchirurgischen die höchste Inzidenz vermutlich bei entsprechender Heparinbelastung periOP aufweisen. Unfraktioniertes Heparin scheint dabei riskanter zu sein als niedermolekulares, hohe Dosis schlimmer als niedere, i.v. schlimmer als s.c.. Pathophysiologisch handelt es sich um eine 1 bis 2 Wochen nach Beginn einer Therapie mit Heparin auftretende Induktion von IgG gegen einen Komplex aus Heparin und Plättchenfaktor 4 (PF4). Bei früherer Exposition kann sich dieses Intervall auf wenige Stunden bis Tage verkürzen! Das Konglomerat aus Antikörper und Heparin/PF4 wirkt thrombozytenaktivierend über den FcγRIIa-Rezeptor der Thrombozytenmembran (klingt wichtig, sagt aber nur, dass der Fc-Teil eines Antikörpers, also der ohne Antigenbindungsstelle hier bindet), was den rasanten Thrombozytenabfall auf unter 50% des Ausgangswertes und die ausgeprägte Thromboseneigung erklärt. Atypische Thrombosen (arteriell oder venös, Lungenembolien, Sinusvenenthrombosen, Schlaganfälle, Herzinfarkte oder periphere Verschlüsse und lokale Hautnekrosen an den Injektionsstellen) unter Heparintherapie sollten einen hellhörig werden lassen. Fieber, Schüttelfrost, Dyspnoe oder anaphylaktische Reaktionen und lokale Hautnekrosen können einen bei aller Typik leicht auf eine falsche Fährte locken. Die Letalität betrug bis vor wenigen Jahren 20-30%, wird aktuell mit immerhin 6-7% angegeben!

Wie für alles gibt es auch für die HIT-Diagnostik einen klinischen Score, in diesem Fall den 4T-Score mit 0-8 Punkten gesamt aus 0-2 Punkten in den 4 Items Thrombozytenzahl, Timing/ Zeitverlauf nach Heparinbeginn, klinisch fassbaren Thrombosen und alternativen Ursachen für die Thrombozytopenie. Je nach Punktwert ergibt sich eine Wahrscheinlichkeit für die HIT2 und eine entsprechende Abklärungsnotwendigkeit. Kurz gesagt, alles mit einem Wert über 4 bedarf der laborchemischen Abklärung.

• 4T-Score [0-3 niedriges Risiko für Vorliegen einer HIT II, 4-5 intermediär, 6-8 hoch, laborchemische Abklärung ab 4 Pkt]
  • Thrombopenie
    • 2 Pkt: >50% Abfall ODER Nadir 20-100.000/ µl
    • 1 Pkt: 30-50% ODER Nadir 10-19000/ µl
    • 0 Pkt: <30% Abfall ODER Nadir <10.000/ µl
  • Timing (Latenzzeit nach Heparinbeginn)
    • 2 Pkt: 5.-10. Tag nach Exposition ODER <1 Tag nach Reexposition innert 30 tagen
    • 1 Pkt: >10 Tage nach Exposition ODER <1 Tag nach Reexposition innert 31-100 Tagen
    • 0 Pkt: Abfall <5 Tage nach Exposition
  • Thrombosen
    • 2 Pkt: neu aufgetretene Thrombose, Hautnekrose oder systemische Reaktion
    • 1 Pkt: zunehmende/ rezidivierende Thrombosen, Thromboseverdacht, nichtnekrotisierende erythematöse Hautreaktion an der Injektionsstelle
    • 0 Pkt: keine
  • alTernative Ursache f. Thrombopenie
    • 2 Pkt: keine
    • 1 Pkt: möglich
    • 0 Pkt: gesichert

Wenn man zum 4T-Score was nachschlägt wird überall der negativ prädiktive Wert von 0,998 für niedere Werte und der niedere positive prädiktive Wert für mittlere bis hohe Werte von 0,14 bzw. 0,64 kopiert… soll heissen: niedere Werte sind recht wahrscheinlich Ausschlüsse, hohe Werte nicht wirklich verwertbar, sollten aber abgeklärt werden.

Der klinische Verdacht sollte hier bereits zum Absetzen von Heparin und zur Karenz heparinhaltiger Medikamenten (z.B. verschiedene Gerinnungspräparate) führen. Aufgrund der prokoagulatorischen Komplexe ist eine alternative Gerinnungshemmung zwingend notwendig! Bei der Induktion mit Cumarinen ist auf eine einschleichende niedrige Dosierung zu achten, da aufgrund des Abfalls von Protein C und S zunächst erneut eine Thromboseneigung besteht. Insgesamt sollten Cumarine erst mit beginnende Normalisierung der Thrombocytenzahl und nach Überlappung mit Alternativpräparaten bei längerfristiger Antikoagulation begonnen werden. Darüberhinaus verursachen sie in den ersten 2 Wochen nach Beginn der Symptomatik gerne Nekrosen. Erstmal Finger weg von Cumarinen also. Man übersieht übrigens gerne mal die eine oder andere Heparinquelle. Je nach Haus findet man Heparin als Beimengung in arteriellen Druckbeuteln, zum “Blocken” von Dialysekathetern und ZVKs und anderen Unsinn aus alten Tagen. Lieber nochmal verifizieren, kleinste Mengen genügen dank des immunologischen Mechanismus für übelste Folgen – also so quoad vitam und approbationem. Entsprechende Ausweise, Kommunikation und Dokumentation verstehen sich hoffentlich von selbst.

Laborchemisch kommen als Antikörpernachweise (HIT II ELISA) und semiquantitative Funktionstests (heparininduzierter Plättchenaggregation – HIPA) zum Einsatz. Lateral Flow Immunoassays und Serotoninfreisetzungstests ergänzen das Armamentorium.

Therapeutisch sind zwei Dinge relevant: sofortige Heparinkarenz & Antikoagulation ohne Kreuzreaktivität. Zum Einsatz kommen Argatroban, Danaparoid und Fondaparinux. Danaparid kann Kreuzreaktivität zeigen, Ausschlusstests wären sinnvoll, Fondaparinux hat in dieser Indikation keine Zulassung – auch doof irgendwie. Cumarine sind initial wegen Nekrosegefahr kontraindiziert, in der Langzeitprophylaxe als orale Medikation ab Woche 3 aber praktisch. Zu DOAK ist noch abschlessend nichts zu sagen https://www.kup.at/kup/pdf/13999.pdf

• Ist es eine Fehlbestimmung? Stichwort Pseudothrombopenie
• Blutet`s oder hat`s vor kurzem geblutet? – wir denken an die Verbrauchskoagulopathie
• Septisches Bild? septische Thrombozytenaktivierung und -verbrauch…
• Niereninsuffizienz? /Leberinsuffizienz?/ Zirrhose? – Thrombopoesestörungen und -funktionsstörungen durch Metaboliten
• Schwanger? HELLP & Präklampsie on the way?
• Lymphoproliferative Grunderkrankung? Verdrängungsbedingte Thrombopenie
• Gibt es Hinweise für Thrombosen oder Embolien?
• Hatte unser*e Patient*In Heparin oder Heparinoide?

Alternativ wären Argatroban/ Agatra®, Danaparoid/ Orgaran® Fondararinux /Arixtra® Bivalirudin/ Angiox® möglich.

• Dran denken und Thrombos kontrollieren.
• Nicht bei Thrombose unter Heparin einfach das Heparin erhöhen, sondern 4T, HIPA/ ELISA
• Auf Intensiv und die Thrombos fallen? HIT? Sepsis mit Verbrauchskoagulopathie oder septische Thrombopenie? Clottet der Hämofilter immer wieder ungeklärt zu? Testen!
• Heparinkarenz UND alternative Antikoagulation