No, No, iNO!….

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Michel

Stickoxide kennen wir ja eher aus dem Wochenendsmog der Grossstadt, oder? NOx – das klingt übel und kratzt im Hals. STICK-oxid – das klingt doch eher nach pulmodestruktiv. Dennoch gibt es inhalative Therapien mit NO, nun ohne X. Ein weitgehend inertes, aber toxisches, auf der Haut ätzendes Gas. Wie geht das zusammen?

Inhalatives NOx?

NO hieß Endothelian Derived Relaxing Factor (EDRF), bevor man wusste, dass es – im Bezug zur Vasodilatation – NO, also Stickstoffmonoxid ist… und genau das ist dann auch seine wichtigste Funktion, Vasodilatation durch Relaxation der glattmuskulären Wand. Gesundes Endothel produziert selbiges NO (das übrigens nur ein endothelian derived relaxing factor ist, wenn auch der potenteste) auf verschiedene Reize hin über die NO-Synthase (eNOS ist die endotheliale NO-Synthase) aus L-Arginin. Scherkräfte, Acetylcholin, Serotonin oder Histamin sind mögliche Auslöser (Funktionell gestörtes Endothel, z.B. durch Arteriosklerose oder Entzündungen stellt diese Funktion übrigens weitgehend ein und Reize die vorher via NO dilatierend wirkten, schlagen nun konstringierend ein!). Das entstehende NO diffundiert üblicherweise mangels Polarität und Dalton (Es ist ein Minimolekül!) flugs über Membranen zu seinen Effektororganen, u.a. der zu relaxierenden glatten Muskulatur. In Kurzform aktiviert NO intrazellulär die Guanylatcyclase und cyclisches GMP führt zu einem Abfall der zytoplasmatischen Calciumkonzentration und damit zur Relaxation. Das können dabei übrigens wie physiologischerweise Gefässe aber unter inhalativem NO auch Bronchien sein! In Thrombozyten inhibiert NO die Aktivierung, wirkt also antithrombogen. Hypertonus, Perfusionsstörungen, Thrombophilie und erektile Dysfunktion sind nur ein paar der wichtigsten Pathologien, in denen NO-Defizienz eine Rolle spielt. NO hat aber auch Funktion als Neurotransmitter und in Redoxsystemen.

eNOS macht NO aus L-Arginin. NO aktiviert die lösliche Guanylatcyclase (sGC) und cGMP aktiviert die Phosphokinase G, welche einen IP3-gesteuerten Calciumkanal des sarkoplasmatischen Retikulums deaktiviert und die MyosinleichtkettenPHOSPHATASE (MLCP) aktiviert, welche Myosin DEphosphoryliert und damit deaktiviert – ergo: Relaxation und Vasodilatation.

Der Wirkungskreis von NO ist klein, also lokal begrenzt, denn NO ist in Anwesenheit von Sauerstoff und Oxyhämoglobin vergleichsweise instabil, seine Halbwertszeit bewegt sich im Bereich weniger Sekunden. Folgeprodukte sind Nitrate und Nitrite, die wiederum in entsprechend hoher Konzentration toxische Wirkungen entfalten können. NO ist selbst ein MetHb-Bildner. Klinisch eingesetzt wird NO nun in der Intensivmedizin als inhalativ zugeführter Vasodilatator. Warum?

Wir erinnern uns an den Euler-Liljestrand-Mechanismus. Idealerweise steuert dieser durch Vasokonstriktion in hypoxischen Arealen den Blutfluss der Lunge so, dass der Rechts-Links-Shunt, also die Beimischung sauerstoffarmen Blutes minimiert wird. In Kurzform also dreht die Lungen den Hahn am Blutgefäss da zu, wo kein Sauerstoff ankommt. Damit käme Blut nur dahin wo Gasaustausch stattfinden kann. In einer Lunge mit gestörter Funktion – wir denken an die vergangenen COVID-Jahre und das dazugehörige ARDS – kommt es zu einer Störung dieser Regulation und zum Verlust diffusibler und perfundibler Areale, ergo steigt der Rechts-Links-Shunt. Die intrazellulären Kaskaden funktionieren dennoch, auch wenn die eNOS-Funktion zum Erliegen kommt. Die Idee in der Therapie ist nun, das Gas NO dem Atemgasgemisch beizumengen und über die lokale Vasodilatation Areale die belüftet sind (nur da kommt NO an) auch vermehrt zu perfundieren. Ein umgekehrter Euler sozusagen. Wir bringen also „Blut zum Sauerstoff“, erreichen also idealerweise einen Shift zu weniger Rechts-Links-Shunt. Nebenbei bemerkt sinkt durch die Vasodilatation der Druck in der Lungenstrombahn, so dass eine bestehende Rechtsherzbelastung abnimmt (so von wegen Rarefizierung der Lungenstrombahn bei zunehmendem Verschluss um Rahmen des ARDS und so). Warum machen wir es so kompliziert? Nitro oder Nifedipin in die Vene und zack, gehen die Gefässe auf, oder? Ja, aber eben nicht selektiv. Generalisierte Vasodilatation brächte uns vor allem Kreislaufprobleme mit MAD-Abfall und entsprechend kompromitierter Organperfusion durch dilatierte Kapazitätsgefässe und einen vermehrten Rechts-Links-Shunt, da eben nicht selektiv nur ventiliertes Areal mehrdurchblutet wird, sondern ‚alles aufgeht‘. Inhalatives NO hat nun zunächst theoretisch keine relevante systemische Kreislaufwirkung und öffnet selektiv sauerstoffreiche Areale (die ventilierten eben) für die Perfusion – win/ win also.

Daraus leiten sich dann auch schon die Indikationen ab: pulmonalarterielle Hypertonie (und ggf. eine dadurch verursachte Rechtsherzinsuffizienz zum Beispiel im Rahmen kardiochirurgischer oder transplantationsmedizinischer Eingriffe, aber auch postLAE ) und ARDS (nein, nicht nur bei Corona, z.B. auch beim Atemnotsyndrom des Neonaten).

In der Praxis braucht’s dafür spezielle Zumischsysteme, die das ja recht kurzlebige NO dem Atemgasgemisch beifügen. Geschickterweise hat ein solches Gerät gleich ein passendes Filtersystem, das die Arbeitsplatzbelastung für Mitarbeitende gering hält. Goody am Rande: Haben sie oft nicht.

Inhalatives NO (iNO) wurde in Deutschland anfangs der 1990er zunächst experimentell im Rudolf-Virchowklinikum Berlin eingesetzt, die wissenschaftlichen Grundlagen stammen aus den späten 70ern und man höre und staune, 1998 gab es hierfür tatsächlich den Nobelpreis für Medizin für die Herren Furchgott, Murad und Ignarro.

Steht man das erste Mal vor einer solchen Maschine mag man recht ratlos auf die angegebenen Einheiten schauen – ppm, parts per million. Wie so oft in der Medizin eine unhandliche Einheit fern von SI… 10-6 liest sich vertrauter, noch vertrauter 0,001 Promille… letztlich sind Millionstel schlecht begreifbar, Promille hatte man zumindest mal in der Blutbahn, anyways, man muss zumindest nichts berechnen, einstellen reicht… Korridor für unsere Zumischung ist der Dosisbereich zwischen 5 und 40 ppm, letal wird es laut toxikologischen Studien inhalativ für Mäuse ab 320 ppm [Naunyn-Schmiedeberg’s Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. Vol. 181, 1936, S. 145] für Hunde ab 5000 ppm über 25 Minuten [British Journal of Anesthesia. Vol. 39, 1967, S. 393], beim Menschen wollen wir dank toxischer Wirkung unter 200 ppm bleiben, die Ermittlung letaler Dosen sparen wir uns, herstellerseits beschränken wir uns auf deutlich geringere 5-40 ppm. Empfohlen wird ausserdem eine Dosisorientierung an der unteren Grenze. Um nochmal kurz auf unseren Smog zu kommen, der läge so bei 0,02-0,2 ppm, der Raucher tut sich da mit 400 bis 1000 ppm schon mehr an. Gegen die periphere Minderperfusion im pAVK-Bein ist dieses NO jedenfalls eher wirkungslos.

10 bis 20 Prozent der Patienten, je nach Indikation auch bis 40% sind Non-Responder. Ein durchfibrosierter perivaskulärer Gewebesaum oder eine weitgehend durchthrombosiertes Gefässbett wird wenig Möglichkeiten zur Dilatation bieten. Zumindest braucht es zur „Response“ noch Gefässe, die zur Relaxation fähig sind. Woran sehen wir, ob’s funzt? Wir erinnern uns: PaHT, Rechtsherzbelastung & Oxygenierung sind das Thema, ergo sollte sich der sPAP reduzieren, der rechtsventrikuläre Auswurf besser werden, die ggf. vorliegende Dilatation sich verbessern und/ oder der Oxygenierungsindex zunehmen (Horovitz mit V wie Ventilation übrigens, PaO2/FiO2).

Klingt alles toll. Nebenwirkungen und Kontraindikationen gibt es trotzdem. MetHb hatten wir erwähnt. Bei Kindern und Menschen mit MetHb-Reduktasemangel sollte die Risiko-/ Nutzenerwägung sehr kritisch sein, klinische Vigilanz und Messung des MetHb-Anteils selbstverständlich. Nun vertragen sich KM-Suppression, Anämie und Hämoglobinopathien schlecht mit MetHb, wenn die Oxygenierung eh kritisch ist. Auch hier bedarf es kritischer Abwägung. Potentielle Blutungskomplikationen in Zusammenhang mit intrakraniellen oder rückenmarksnahen Blutungen oder Eingriffen sollte man bedenken. Vasodilatation und toxische Metaboliten in Kombination erhöhen das Risiko für ein toxisches Lungenödem schlicht aus der Kombi positiver pulmonalkapilläralveolärer Nettomembranfluss (der steigt durch die Vasodilatation, ‚mehr Wasser wird abgepresst‘) und toxischer Schrankenstörung. Und nein, PEEP heilt nicht alles, schliesslich kämpft da ja auch ein rechtes Herz mit…

Übrigens… Trivia… L-Argininpräparate für den älteren Herren findet ihr in jedem Reformhaus – die Wirksamkeit im Vergnügungszentrum ist nicht bewiesen, eine ausreichende Versorgung dürfte aber im Zusammenhang mit Perfusionsstörungen, Hypertonus und erektiler Dysfunktion zumindest nicht schaden. Und wenn wir eh schon bei den sexuellen Inhalten sind: Viagra ist ein PDE5-Inhibitor, also ein Hemmstoff der Phosphodiesterase 5. Diese baut das vorher erwähnte cyclische GMP ab, das wir für die Vasodilatation brauchen. Ergo: keine PDE5 = mehr cGMP, heisst mehr Phosphokinase G-Aktivität, heisst weniger Calcium und mehr Myosinleichtkettenphosphatase (Achtung! NICHT -kinase!) ergo Vasodilatation. Aus diesem einfachen Grunde funzt Sildenafil oder Viagra sowohl in der Unterbux als auch bei der pulmonalarteriellen Hypertonie – die PDE5 wird nämlich nur in Lunge und Nudel exprimiert.

Das wäre übrigens ein ausnehmend hübscher Artikel zum gesamten Thema: Siksch, Beatmung mit Stickstoffmonoxid, Intensiv 2006; 14(4): 186-190; DOI: 10.1055/s-2006-926913




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