Die Dreifaltigkeit der Coronatherapie – Remdesivir, Hydroxychloroquin und Actemra

Hier geht`s um die drei aktuellen Speerspitzen der Coronatherapie.

  • Tocilizumab/ Actemra®
  • Hydroxichloroquin/ Plaquenil®
  • Remdesivir® Nukleosid-Analoga (Adenosin),RNA-Polymerase-Inhibitoren

Betrachten wir den „Lebens-„zyklus von SARSCoV2, dann gibt es verschiedene Orte möglichen Eingriffs. Zunächst ist das freie Virus in der Blutbahn oder an Schleimhautoberflächen potentiell Antikörpern und zellulärer Abwehr ausgesetzt. Dies ist der Ansatzpunkt erworbener Immunität oder auch einer Impfung. Aktuell steht diese trotz Bemühungen der Pharmaunternehmen und Forschung noch nicht zur Verfügung.

Zur Infektion führt die Einschleusung des Virus in eine Wirtszelle. Zu diesem Zweck nutzt SARSCoV2 nach gegenwärtigem Forschungsstand einen ACE-2-Rezeptor der Zelloberfläche, also einen Rezeptor des Angiotensinkonvertierenden Enzyms 2 (ACE2) einer homologen Metallocarboxypeptidase mit funktionaler Nähe zum RAAS-System und kardioprotektiven Effekten vor allem vor dem Hintergrund des Remodelling. Exprimiert wird der ACE2-Rezeptor im Herzen, der Lunge, Niere und dem Endothel von Margen und Darm. Im Komplex mit TMPRSS2 einer Transmembran-Serinprotease unklarer Funktion kommt es zur direkten Membranfusion von Virus und Zelle. Bei Influenzaviren hemmt Aprotinin besagte Serinproteasen und damit die weitere Virusreproduktion.

Ist die Virus-RNA in der Zelle wird über RNA-Polymerasen mRNA synthetisiert, Proteasen sorgen für die Replikation von Virusproteiden und im endoplasmatischen Retikulum erfolgt die „Zusammensetzung“ neuer Virusreplikate. Der Virus verlässt die Zelle durch zelleigene Exozytose.

RNA-Polymerase-Inhibitoren und Protease-Inhibitoren sind spezifische Angriffspunkte der antiviralen Therapie. Die aus der HIV-Therapie & PEP stammenden Proteaseinhibitoren Indinavir, Saquinavir und insbesondere das Kombipräparat Lopinavir/ Ritonavir (Kaletra®), so wie Interferon beta sind mögliche therapeutische Ansätze. Kaletra® zeigt sich aktuell als zu wenig wirksam gegen Corona.

Immunmodulation scheint ein wichtiges Thema zu sein. Die körpereigene überschiessende Immunantwort mit entsprechender Parenchymschädigung v.a. der Lunge im Sinne einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose, bzw. Makrophagenaktivierungssyndroms ist zumindest Ansatzpunkt der Therapie mit Hydroxichloroquin und Actemra, die beide auf die Zytokinausschüttung, bzw. -antwort Einfluss nehmen.

Remdesivir®

Remdesivir ist also ein antivirales Medikament, genauer gesagt eine RNA-Polymerase-Inhibitor – eines also, das spezifisch gegen RNA-Viren, also auch SARSCoV2 gerichtet ist. Es ist chemisch ein Nukleosid-Analogon des Adenosins und hemmt die RNA-Polymerase. Es wirkt u.a. auch gegen Ebola, MERS und RSV (respiratory syncytial virus). Dabei wird der aktive Wirkstoff nach Aktivierung (Remdesivir ist ein prodrug als Triphosphat analog zu ATP Adenosintriphosphat) anstelle des Adenosin in die Virus RNA eingebaut und unterbricht die Virusreplikation.

Remdesivir ist i.v. verfügbar und ist bis dato NICHT ZUGELASSEN. Wir verwenden es also unter Einverständnis unsere Patienten im off-label use. Entsprechend sind Dosisempfehlungen schwierig und ich möchte euch auf eure Infektiologen verweisen. 200 mg Dosen sind herstellerseits verfügbar.

Hydroxichloroquin/ Plaquenil®

Chloroquin und Hydroxychloroquin kenne wir aus der Malariaprophylaxe und Therapie. Es kommt aber auch in der Therapie autoimmunologischer Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder Lupus erythematodes vor. Hydroxichloroquin wirkt immunmodulatorisch. Zum einen direkt durch Hemmung immunzellulärer Prozesse. So führt die Akkumulation von Hydroxichloroquin zur Alkalisierung saurer Lysosomen. Die enthaltenen Proteasen sind pH-abhängig und damit inaktiviert. Zusätzlich hat Hydroxichloroquin membranstabilisierende Eigenschaften, hemmt die Phospholipaseaktivität und die Freisetzung von Zytokinen v.a. IL-1. Gleichzeitig scheint Hydroxichloroquin als Zinkkanal zu fungieren, Zink wiederum hemmt die RNA-Polymerase. Die terminale Glykosilierung des Spike-Proteins der Oberfläche wird unter Zinkeinfluss gehemmt, was Replikation und Infektiosität des Virus reduziert. Das S-Protein dient der Membrananlagerung und Fusion.

Kontraindikationen bestehen bei Porphyrie und Glukose-6-phosphatdehydrogenasemangel, wo Plaquenil schwere Krisen auslösen kann. Auch hier sind Blutbildkontrollen (Thrombos, Leukos) angezeigt, irreversible Retinopathien, Neuropathien, Hepatotoxizität und toxische Epidermonekrolysen sind beschrieben, in der Schwangerschaft ist Plaquenil kontraindiziert.

Auch hier verweise ich an eure hauseigenen SOPs zur Dosisfindung.

Tocilizumab/ Actemra®

Actemra ist ein monoklonaler Antikörper gegen IL-6-Rezeptoren. Actemra ist also im eigentlichen Sinne keine antivirale Therapie, sondern Immunmodulation. Sein eigentlicher Einsatzbereich ist die Therapie verschiedener Formen der rheumatoiden Arthritis, der Riesenzellarteriitis und des cytokin release syndromes im Rahmen von Chemotherapien. IL-6 ist ein proinflammatorisches Akutphaseprotein und Immunmodulator mit vielfältigen Wirkungen vor allem in der unspezifischen Immunantwort. Es führt zur Freisetzung weiterer Faktoren (CRP, Cortisol…), zur Differenzierung von B- und T-Lymphozyten unjd mit TFNalpha zur Temeraturerhöhung. Als Mass für die Schwere einer lokalen Entzündungsreaktion z.B. im Rahmen einer Pankreatitis dient es als Prognosefaktor. Ziel ist die Unterbrechung lokaler überschiessender Immunreaktion mit der im Fall der Coronavirusinfektion einhergehenden pulmonalen Gewebedestruktion. Entsprechend ist Actemra vor allem bei hochakuten, hochfieberhaften Verläufen indiziert. Auch hier sind Dosisempfehlungen schwierig, 200 mg und 400 mg Dosen sind verfügbar.

Bisher sind als schwere Nebenwirkungen Hepatotoxizität, Thrombopenie und Leukopenie beschrieben, ein entsprechendes Monitoring ist angezeigt. Da IL-6 die CRP-Freisetzung beeinflusst, ist das CRP in der Therapiesteuerung nicht mehr verwertbar!

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Ein Kommentar

  1. Auch hierfür vielen Dank.
    Erlaube mir bitte eine kleine Korrektur: Dadurch, dass Remdesivir noch nicht zugelassen ist, handelt es sich bei dessen Einsatz nicht um einen Off Label Use, sondern um einen sogenannten Compassionate Use.
    Off Label Use bedeutet, dass das Medikament bereits für eine andere Indikation eine Zulassung hat und jetzt „off label“ für eine andere Zulassung benutzt wird.
    Compassionate Use bedeutet, dass man ein Medikament einsetzt, dass prinzipiell noch keine Zulassung durchlaufen hat, von dem man sich aber bei Patienten mit besonderer Erkrankungsschwere eine Wirksamkeit verspricht, die mit gängigen Therapeutika nicht adäquat behandelt werden können. Das sind im Wesentlichen Einzelfallentscheidungen.
    Derzeit ist jedoch ein sogenanntes Expanded Access Programme von der Firma Gilead in Arbeit. Damit ist ein Einsatz bei mehr Patienten möglich (und nicht mehr, dass speziell beim Hersteller ein Antrag für z.B. speziell Herrn Müller laufen muss wie beim Compassionate Use).

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