Know your darlings: Dantrolen

Sind wir ehrlich, wir sind froh, wenn wir es nicht brauchen, das Dantrolen. Glücklicherweise fristet es inzwischen dank besserer Diagnostik und weniger werdenden Triggern zunehmend ein einsames Darsein auf dem Weg zum Verfallsdatum. Nichts desto trotz, es ist gut ein wenig mehr darüber zu wissen als Standort und Dosierung.

Strukturformel von Dantrolen
Dantrolen, wie es Wikipedia sieht

Ursprünglich war Dantrolen – ein Hydantoinderivat (abgeleitet vom Nitrofurantoin) – als Antibiotikum gedacht. Snyder et al synthetisierten es 1967 zum ersten Mal. Ende der 70er begannen erste Studien zum klinischen Einsatz. 1979 erfolgte die Zulassung mit der Indikation MH-Krise in den USA. Zum Einsatz als Antibiotikum kam es aber nie, da bereits in den Tierversuchen eine muskelrelaxierende Wirkung auffiel. Klinisch zeigt sich das bei Patienten unter oraler Therapie tatsächlich als merkliche Kraftminderung (die i.v. therapierten sind ja nun meist notfallbedingt nicht in der Lage sich zu äussern). Entsprechend war Dantrolen als Spasmolytikum im Einsatz. Eine Restrelaxierung ist nach i.v.-Gabe bis zu 2 Tage nachweisbar! Auch die hepatisch entstehenden Metaboliten Aminodantrolen (2/3) und 5-Hydroxydantrolen (1/3) wirken relaxierend. Die Elimination erfolgt biliär und renal, nur 4 % werden unverändert renal eliminiert.

Der Wirkmechanismus der Hemmung sarkoplasmatischer Calciumfreisetzung erfolgt durch direkte hemmende Rezeptorinteraktion am Ryanodinrezeptor der Skelettmuskulatur (RYR1). Weitere Mechanismen werden diskutiert.

Dantrolen kennt der Anästhesist v.a. als schlecht lösliche Trockensubstanz zur i.v.-Applikation. Dantrolen ist aber auch oral verfügbar und wird zu etwa 70% gastrointestinal resorbiert. Peakplasmalevel sind hierbei nach 6 Stunden zu erwarten, was für den zeitkritischen Einsatz im Rahmen der MH-Krise etwas zu langsam sein dürfte. Als Trockensubstanz ist Dantrolen recht lipophil und hydrophob, einzig mögliches Lösungsmittel ist Aqua. Leider ist die aktuelle Zurichtung als orange-rosa Pulver schlecht löslich und das Auflösen einer sinnvollen Dosis ist zeitintensiv. Man benötigt pro Ampulle à 20 mg 60 ml Aqua. Aufgrund möglicher Aggregate ist ein Aufziehen über 5 μm-Filter empfohlen.

Die fertige Gebrauchslösung wiederum ist recht alkalisch (pH 9,5). Paravasate führen ggf. zu Gewebsnekrosen! Ohnehin ist im Rahmen der Intensivtherapie eine zentrale Verabreichung angeraten.

In der Therapie der MH verabreicht man Dantrolen mit initial 2,5 mg/ kg als Bolus ggf. repetitiv bis zum Rückgang hypermetaboler Symptome. Bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten ist eine repetitive Gabe notwendig. Dosen um 10 mg/kg sind möglich. Nebenbei bemerkt wird aktuell das Realgewicht zur Berechnung empfohlen. Je früher wir beginnen, desto besser ist das outcome im Hinblick auf Morbidität und Mortalität. Der Aufwand ist beträchlich… für den 70 kg Patienten benötigen wir allein für die Initialdosis 9 Ampullen à 20 mg… zusätzliche (wo)manpower tut not! Neuere Zurichtungen als nanokristalline Suspension mit wesentlich besserer Löslichkeit versprechen bessere Applikabilität in den nächsten Jahren (Ryanodex® von Eagle Pharmaceuticals, Inc.).

An Nebenwirkungen finden sich also primär lokale Phlebitiden, Muskelschwäche und unspezifische Symptome wie Benommenheit, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Die Pathophysiologie auftretender Hepatopathien ist nicht geklärt.

Kalziumkanalblocker sollten in der Therapie in Kombination mit Dantrolen vermieden werden, da sie zu einer Herzinsuffizienz führen können. Der intrinsische muskelrelaxierende Effekt potenziert die Wirkung nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien.

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