Esterasen, Hofmannabbau, Niere und Leber – unübersichtliche Übersicht zum Metabolismus der gängigen Einleitungsmedikamente

Irgendwie war das ein Thema, das ich mir als Assistent anfangs schwerfiel. Es hat jedoch großen Einfluß auf unsere täglichen therapeutischen Entscheidungen.

Ob es die Halbwertszeit bei Organdysfunktionen ist, die Umverteilung oder die potentielle Toxizität und Eigenwirkung von Abbauprodukten, sie sind zwingend Teil unserer Betrachtungen zur Pharmakawahl. Diese Übersicht soll diese Gedankengänge erleichtern. Es bleibt ein etwas zähes Thema, das sich aber lohnt!

Bei den Volatila sind auch chemische Reaktionsprodukte am Atemkalk erwähnt, obwohl diese streng genommen nicht Teil des metabolischen Geschehens sind.

Da wir uns in der klinischen Anästhesie im OP befinden, wird auf Besonderheiten der oralen Gabe (z.B. ausgeprägter First-Pass-Mechanismus bei Morphin) nicht eingegangen!


Opioide

MetOp

Chemisch sind Opioide Peptide. Morphin unterscheidet sich strukturell von den typischen Phenylpiperidin-Opioiden der operativen Anästhesie, die sich vom Fentanyl ableiten. Als chirale Moleküle sind nur die L-Enantiomere biologisch aktiv. Remifentanil trägt als einziges Opioid eine Estergruppe, was seine Metabolisiserung erleichtert. Opioide sind die primären Analgetika der perioperativen Medizin. Ihre Wirkung vermitteln sie über die rein agonistische Aktivierung spezifischer Opioidrezeptoren des zentralen Nervensystems. Phenylpiperidine setzen in üblichen Dosen kein Histamin frei. Morphin hingegen setzt Histamin frei.

  • Morphin – Alkaloid des Schlafmohns, wenig lipophil, damit später Wirkbeginn (geringe Penetration),primär wird Morphin hepatisch glucuronidiert zu antagonistischem Morphin-3-Glucuronidat und langwirksamem analgetischem Morphin-6-Glucuronidat sowie zu Normorphin demethyliert, dann 90 % renal und 10 % fäkal (mit enterohepatischem Kreislauf) ausgeschieden. Cl 20-30 ml/kg/min
  • Fentanyl – als Basissubstanz der Phenylpiperidine wird Fentanyl primär (90%) hepatisch via Cytochrom P450 3A4  metabolisiert, aufgrund seiner Reaktivität ist dies auf verschiedenen Wegen möglich (N-Dealkylierung, O-Demythylierung, Hydrolyse,…), Hauptmetabolit ist jedoch inaktives Norfentanyl, welches renal eliminiert wird. Fentanyl zeigt bei hoher Lipophile eine stetig ansteigende kontextsensitive Halbwertszeit. Potenz 200. Cl. 6,4-17,8 ml/kg/min
  • Sufentanil – Abbau analog Fentanyl (95%), inaktive Metabolite, leicht ansteigende kontextsensitive HWZ analog Alfentanil, Potenz 1000, damit potentestes angewandtes Opioid
  • Alfentanil –  Abbau analog Fentanyl (92%), inaktive Metabolite, kurze HWZ durch geringes Verteilungsvolumen von 0,06 l/kg und relativ hohe Clearance, initial dosisabhängig kurzwirksam nach etwa drei Stunden linearstabile kontextabhängige HWZ im Bereich unter einer Stunde, Potenz 10, Cl. 5 ml/kg/min
  • Remifentanil – Remifentanil ist der einzige Vertreter der Esterase-metabolisierten Opioide (EMO), sein Abbau erfolgt zu 99% über unspezifische Esterasen, aufgrund dieses Mechanismus liegt die kontextabhängige HWZ linearkonstant im Bereich von 3-4 Minuten. Potenz 100, 40 ml/kg/min
Metabolisierung Metabolite Dos. Lipidlsg. Vert.vol. Clearance ElimHWZ Potenz Anschlagszeit WD PPB
Morphin 90% hepat. glucuronidiert,10 % renal exzit. Mo3-Gluc., analget. Mo6-Gluc. 5-10 mg rep. i.v. + 3,2 20 120 1 30 min 4 h 30
Phenylpiperidine Fentanyl 90% CYP450 3A4, 10% renal inaktives Norfentanyl 1-3 µg/kg ++++ 4 15 220 200 5 min 30 min 85
Sufentanil 95% CYP450 3A4, analg. Methylsufentanil 0,1-0,3 µg/kg +++++ 3 12 64 1000 3 min 30 min 90
Alfentanil 92% CYP450 3A4/5 inakt. Noralfentanil,, N-Phenylpropionamid 20 µg/kg +++ 0,06 7 10 10 1 min 20 min 90
Remifentanil 99% unspezif. Esterasen 0,01-0,5 µg/kg/min ++ 0,3 35 80 100 1 min 3-4 min 70

🙂 Moderne Opioide = um 90% hepat. CYP450 3A4-Abbau, außer: Remi = Esterasen

Während Remifentanil nicht kumuliert, haben Morphin und Sufentanil/ Fentanyl eine starke, Alfentanil eine geringe Kumulationsneigung. „Remifentanil geht immer“


Narkotika

MetNark

Vereinfacht beruht die Begrenzung der Wirkdauer von i.v. Narkotika/ Sedativa auf perfusionsabhängigen Umverteilungsprozessen, soll heißen, das gut durchblutete Hirn wird schnell von den v.a. lipophilen Substanzen pharmakologisch betroffen, durch Umverteilung ins Fettgewebe oder  in die Muskulatur fallen die Wirkspiegel rasch und die Wirkung wird beendet. Erst nach Sättigung dieser Kompartimente durch wiederholte Gabe werden Metabolisierung und Elimination relevant. Vereinfacht: Bei i.v. Narkotika ist die Umverteilung klinisch relevanter als die Elimination! Die Graphen der kontextabhängigen HWZ laufen mit Ausnahme von Thiopental relativ flach, repetitive Gabe verlängert jedoch die EliminationsHWZ, bei Propofol erlaubt die auch extrahepatische Metabolisierung eine schnelle Elimination. Alle Narkotika führen zu geringer Histaminliberation.

  • Propofol Alkylphenolderivat (2,6-Diisopropylphenol), stark lipophil, allosterischer Modulator an der β3-Untereinheit  des GABAA-Rezeptors und an nikotinergen Acetylcholinrezeptoren, wohl auch unspezifisch an Lipidembranen, kürzteste Wirkdauer (Elim HWZ 1 h), zu 88% hepatische (und extrahepatische!) Metabolisierung  (davon 60% zu Propofol-1-glucuronidat via UGP-Transferase und 30% via CYP450 2B6/2C9 (30%), v.a. Hydroxylierung und dann Sulfatierung/ Glucuronidierung), 10% unverändert renal. Propofol und seine weitgehend inaktiven Metabolite werden renal ausgeschieden (gel. grüner Urin) [Cl 23-50 ml/kg/min, VV 0,2-0,79 l/kg, PPB 98% Wirkbeginn 30 sec, WD 10 min, init. 1-4 mg]
  • Trapanal/ ThiopentalThiobarbiturat, stark lipophil, Wirkung via Hyperpolarisation neuronaler Membranen durch verlängerte Öffnungszeit von GABAA-assoz. Cl-Kanälen und unspezif. Effekte, Induktor einer Porphyriekrise, 99% hepat. metabolisiert Oxidation/ Sulfatierung/ „Ringdesulfuration“ zu hypnotisch wirksamem Pentobarbital  mit niedriger Metabolisiserungsrate – die lange EliminationsHWZ von bis zu 11 h rührt von der langsamen Rückverteilung aus dem Fettgewebe und der starken Plasmaeiweißbindung, denn nur freie Substanz wird hepatisch eliminiert, VerteilungsHWZ 9 min, Umverteilungs-HWZ 63 min , cave Kumulation bei wiederholter Gabe [Cl 2,5 ml/kg/min, VV 1,7-2,5 l/kg, PPB 97%, Wirkbeginn 30 s, WD 10 min, init. 3-7 mg/kg]
  • EtomidatImidazolderivat, nur R-Enantiomer hypnotisch wirksam, GABAA-Rezeptor vermittelte Wirkung, stark lipophil, kaum extrahepatische Metabolisierung (deshalb längere Elim.HWZ vrgl. m. Propofol), starke Kumulationsneigung! 98% Esterhydrolyse und N-Desalkylerung zu inaktiven Metaboliten, welche 85% renal und 13% biliär eliminiert werden, 2% werden unverändert renal eliminiert. Etomidat supprimiert die Cortisolsyntheseder NNR [Cl 15-20 ml/kg/min, VV 0,27 l/kg (Erw.), PPB 80%, init. 0,15-0,3 mg/kg, Wirkbeginn 30s, WD 10 min, Elim.HWZ 2-3h]
  • S-Ketamin –  Cyclohexanoderivat analog LSD, dissoziative Anästhesie via nichtkompetitiver Blockade von exzitatorischen,  glutamatergen NMDA-Rezeptoren über die Phencyclidinbindungsstelle, Hemmung der Katecholaminwiederaufnahme, gut lipidlöslich, etwa doppelte Wirksamkeit/ Affinität gegenüber Racemat, 98% komplex hepat. metabolisiert (2% unverändert renal eliminiert): Cytochrom P450 2B6/3A4/2C9: N-Demethylierung, Hydroxylierung, … u.a. zu hypnotischem Norketamin, dann Konjugation und renale Elimination [Cl 22,6 ml/kg/min, VV 2,5-3,5 l/kg, PPB 45% (niedrigste aller i.v. Narkotika!), init. 0,5-1 mg/kg, Wirkeintritt 30 s, Wirkdauer 10 min, Elim.HWZ h]
  • MidazolamImidazolbenzodiazepin, typ. 7er-Ringstruktur, tetrazyklischer Aromat, lipid- und wasserlsgl., Wirkung via Hyperpolarisation neuronaler Membranen durch erhöhte Öffnungsfrequenz von GABAA-assoz. Cl-Kanäle, 99% hepat. metabolisiert (CYP450 3A4/2B6/2C9) v.a. zu hypnot. 1-Hydroximidazolam (+1,4-HM, 4-HM), dann Glucuronidierung und renale Elimination, Kumulation einer wirksamen unklaren liquorgängigen Form bei Niereninsuffizienz [Cl 4-9 ml/kg/min, VV 1,1-3,1 l/kg, PPB 96%, init. sed. 0,05-0,1 mg/kg, narkot. >0,15 mg/kg, komb., Wirkbeginn 50s, Wirkdauer 25 min, Elim.HWZ 2-3h]
Metabolismus akt. Metabolite init. D VV PPB ElimHWZ Wirkbeg. WD 10
Propofol 88% hep./ extrahep  (60% Konjugation, 30% Hydroxylierung via CYP450), 10% unv. renal 1-4 mg/kg 0,2-0,79 98 1 h 30 s 10 min
Thiopental 99% hep. CYP450 narkot. Pentobarbital 3-7 mg/kg 1,7-2,5 97 11 h 30 s 10 min
Etomidat 98% Esterhydrolyse, N-Desalkylierung, dann 85% renal/13% biliär, 2% unv. renal 0,15-0,3 0,27 80 2-3 h 30 s 10 min
Ketamin 98% hep., 2% unverändert renal; Cytochrom P450: N-Demethylierung & Konjugation narkot Norketamin 0,5-1 mg/kg 2,5-3,5 45 2 h 30 s 10 min
Midazolam 99% hepat. metabolisiert, dann Glucuronidierung und renale Elimination narkot. 1-Hydroximidazolam (4-& 1,4-HM) > 0,15 mg/kg 1,1-3,1 96 2-3 h 50 s 25 min

🙂 i.v. Narkotika werden hepatisch abgebaut und kumulieren bei repetitiver Gabe, Ausnahme: Propofol wg extrahepat. Metabolismus – „Propofol geht immer“


Muskelrelaxantien DMR/ NDMR

MetMR

MR sind Strukturanaloga zum Acetylcholin, sie werden aufgrund ihrer polaren Struktur nicht resorbiert und verbleiben im EZR (Verteilungsvolumen entsprechend ca. 0,2-0,3 l/kg). Die PPB liegt mit Ausnahme von Atracurium (80%) bei etwa 30%. Ihre Wirkung vermitteln sie über über eine kompetitive Hemmung von nikotinergen Achetylcholinrezeptoren.

DMR – nicht depolarisierende Muskelrelaxantien

  • Succinylcholin – die Metabolisierung erfolgt zu 98% unabhängig von Leber- und Nierenfunktion, 2% werden etwa unverändert renal ausgeschieden. Der Mechanismus ist die hydrolytische Spaltung durch die Plasmacholinesterase/ Serumcholinesterase/ Pseudocholinesterase. Dabei wird das klinisch wirksame Succinylbischolin zu gering wirksamem Succinylmonocholin und dann zu Succinat abgebaut. Zu Akkumulation und Überhang kommt es erst bei Vorliegen atypischer Plasmacholinesterasen oder bei schwerster Lebersynthesestörung mit verminderter Bildung von Plasmacholinesterase (CHE Norm ca. 2500-10000 IU/l als Lebersyntheseparameter), dann allerdings steigt die Wirkdauer von wenigen Minuten u.U. in den Stundenbereich! Vorsicht ist auch bei Neugeborenen (Unreife, verminderte Syntheseleistung) und terminal Niereninsuffizienten (Akkumulation) geboten. Bei den typischen Kontraindikationen ist Succinylcholin ohnehin obsolet (vrgl. MH, etc).  [Initialdosis RSI 1-1,5 mg/kg, Anschlagszeit 30-60 s, DUR25 ca. 5min]

Meßparameter führ die normale PChE-Aktivität in % ist die Dibucainzahl – Dibucain als Amid-LA wird von der PChE umgesetzt, nicht aber von den atypischen Varianten. Eine Dibucainzahl von 80-100 entspricht der Normvariante mit einer Aktivität von 80-100%. Eine Homozygotie der atypischen PChE mit Wirkdauern im Stundenbereich liegt bei 1:2500 Patienten vor.

Mechanismus rel. Metabolite Akk.neigung Histaminlib. Intub.D Rep.D kont. D Wirkbeginn WD
Succinylbischolin 98% PChE, 2% renal relax. Succinylmonocholin atyp. PChe 1-1,5 30-60 10
D in mg/kg kont. D in µg/kg/min Wirkbeginn/ WD in min

NDMR – nicht depolarisiserende Muskelrelaxantien

Man unterscheidet zwei Gruppen der NDMR: Benzylisochinolinderivate und Aminosteroide.

Benzylisochinolinderivate unterliegen v.a. der Hydrolyse so wie dem Hofmannabbau genannten ph- und temperaturabhängigen Spontanzerfall, ihre Elimination ist also weitgehend organunabhängig. Sie führen mit Ausnahme des cis-Atracurium zu einer unspezifischen Histaminfreisetzung. Ihre Kummulationsneigung ist gering

  • Atracurium – Atracurium liegt als Racemat vor, 2/3 werden über Hofmann-Elimination abgebaut, dabei entstehen relevante Mengen des epileptogenen Metaboliten Laudanosin (renal eliminiert), 1/3 erfolgt über unspezifische Esterasen (nicht Plasmacholinesterase!). Die renale Elimination hat untergeordnete Bedeutung. Atracurium setzt relevante Mengen an Histamin frei!
  • cis-Atracuriumzu 90% erfolgt Hofmannelimination mit allerdings stark verringerter Entstehung von epileptogenem Laudanosin (nur 10%!),  10% werden unverändert renal eleminiert. Es komt zu keiner wesentlichen Histaminliberation
  • Mivacurium –  85% werden organunabhängig über die Plasmacholinesterase abgebaut, 10% werden etwa unverändert renal ausgeschieden 10 % von unspezifischen Esterasen. Zu einer Einschränkung der Metabolisierung kommt es analog zum Succinylcholin erst bei Vorliegen atypischer Plasmacholinesterasen oder bei schwerster Lebersynthesestörung. Mivacurium setzt relevante Mengen an Histamin frei!
Mechanismus rel. Metabolite Akk.neigung Histaminlib. Intub.D Rep.D kont. D Wirkbeginn WD
Atracurium 60% Hofmann, 30% unspez. Esterasen, 10% renal exzitat. Laudanosin ja 0,5-0,6 0,1 90 45
cis-Atracurium 90% Hofmann, 10% renal (exzitat. Laudanosin) 0,1 0,02 1 bis 2 180 60
Mivacurium 85% PChE, 10% unspez. Esterasen 5% renal atyp. PChE ja! 0,15-0,2 0,03 4 bis 6 120 20
D in mg/kg kont. D in µg/kg/min Wirkbeginn/ WD in min

Aminosteroide werden hepatisch metabolisiert und in unterschiedlichem Maß unverändert biliär und renal ausgeschieden. Sie bieten keine klinisch relevante Histaminliberation.

  • Vecuronium  – 50% werden unverändert renal ausgeschieden, 40% hepatisch metabolisiert, wobei 3-desacetyl-Vecuronium entsteht, das etwa 80% Restaktivität hat und bei Niereninsuffizienz akkumuliert. 10% werden unverändert biliär ausgeschieden
  • Rocuronium – 80% werden unverändert billiär ausgeschieden 20% unverändert renal eliminiert. In der zur RSI erhöhten Dosis verlängert sich die Wirkdauer!
  • Pancuronium – 70% werden unverändert renal ausgeschieden, etwa 20-30 % hepatisch desalkyliert, wobei nur 3-Hydroxypancuronium eine relaxierende Restaktivität zeigt, unter 10% werden unverändert biliär ausgeschieden. Pankuronium ist vagolytisch! (HF und RR steigen!)
Mechanismus rel. Metabolite Akk.neigung Histaminlib. Intub.D Rep.D kont. D Wirkbeginn WD
Vecuronium 40% hepat., 50% renal 10% biliär relax. 3-desacetyl-Vecuronium cave LI/ NI 0,1 0,02 90 90
Rocuronium (norm) 80% biliär, 20% renal cave LI 0,6 0,01 75 90
Rocuronium (RSI) idem cave LI 0,9 (-1,2) 0,01 < 60 120
Pancuronium 70% renal, 20 % hepatisch, 10% biliär relax. 3-Hydroxypancuronium cave NI (LI) 0,1 0,02 180,0 120
D in mg/kg kont. D in µg/kg/min Wirkbeginn/ WD in min

🙂 Benzylisochinolone via Esterasen – Aminosteroide via Galle und Urin, Succi und Miva kumulieren bei Leberinsuffizienz und Kindern, Pancuronium bei Niereninsuffizienz, Nimbex geht immer


Volatila

Mit Metabolisierung meinen wir hier hepatische Metabolisierung zu relevanten Metaboliten (CYP 2E1/3A2A6 für Halothan, 2E1 bei Iso-/Sevo-/Desfluran), der wesentliche Teil der Volatila wird abgeatmet. Die gängigen Volatila sind halogenierte (mit Fluor, Chlor oder Brom dotierte) Kohlenwasserstoffe, die sich vom Diethylether ableiten. Halothan ist außer Handel. Lachgas oder Stickoxydul ist areaktives Stickstoffdioxid (N2O), Xenon ein Edelgas. Ersteres verschwindet aufgrund der Gefahr hypoxischer Gemische zunehmend aus dem Alltag, letzteres benötigt geschlossene Systeme und ist trotz vieler Vorteile schlicht aktuell (noch) zu teuer.

  • Desfluran – Metabolisierungsrate 0,01% oxidativ gebildete potentiell hepatotoxische Trifluoressigsäure und Fluoridionen/ Flußsäure ohne klinische Relevanz, an trockenem Atemkalk entsteht CO bis 8000 ppm [MAC 6,0 ZNS-Blut-Koeff. 1,3 Blut-Gas-Koeff. 0,45]
  • Halothan Metabolisierungsrate bis 20% oxidativ gebildete Metabolite, v.a. hepatotoxisches Trifluoracetylchlorid (Trifluoressigsäure) und immunreaktive Metabolite, die zu Leberzellnekrose und Halothanhepatitis führen können [MAC 0,8 ZNS-Blut-Koeff. 1,9 Blut-Gas-Koeff. 2,4]
  • Isofluran Metabolisierungsrate 0,02%, oxidativ gebildete potentiell hepatotoxische Trifluoressigsäure ohne klinische Relevanz, an trockenem Atemkalk entsteht CO bis 600 ppm [MAC 1,2 ZNS-Blut-Koeff. 1,6 Blut-Gas-Koeff. 1,4]
  • Sevofluran Metabolisierungsrate 3-5%, hierbei entstehen (v.a. an trockenem Atemkalk) potentiell nephrotoxische Fluoridionen/ Flußsäure, am Atemkalk entsteht frischgasflußabhängig sog. Compound A, welches potentiell nephrotoxisch ist (unklare klinische Relevanz) [MAC 2,0 ZNS-Blut-Koeff. 1,7 Blut-Gas-Koeff. 0,65]
Met.rate Metabolite Atemkalkreaktion MAC ZNS-Blut-Koeff Blut-Gas-Koeff
Desfluran 0,01% Trifluoressigsäure, Fluoridionen CO bis 8000 ppm 6,0 1,3 0,45
Isofluran 0,02% Trifluoressigsäure CO bis 600 ppm 1,2 1,6 1,4
Sevofluran 3-5% Fluoridionen Compound A 2,0 1,7 0,65

Nicht metabolisiert werden

  • Lachgas Metabolisierungsrate 0% [MAC „105“ ZNS-Blut-Koeff. 1,1 Blut-Gas-Koeff. 0,47]
  • Xenon Metabolisierungsrate 0% [MAC 71 ZNS-Blut-Koeff ? Blut-Gas-Koeff. 0,14]

🙂 feuchter Kalk ist guter Kalk „Desfluran geht immer“


Take home messages?

A) kurzwirksam und wenig metabolisches TamTam mit Überhang:

  • Propofol
  • Remifentanil
  • cis-Atracurium
  • Desfluran

B) Fentanyl, Trapanal und Midazolam kumulieren

C) Niereninsuffizienz mag kein Succi (Kalium!) und keine Aminosteroide (v.a. Pancuronium)

D) Leberinsuffizienz mag kein Succi, kein Miva (PChE-Mangel)

BOAPDFMetabo

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